Новое клиническое исследование генной терапии для пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией

Бета-талассемия — наследственное генетическое заболевание крови, вызванное сниженной или полностью отсутствующей выработкой β-цепей гемоглобина — белка, который отвечает за транспорт кислорода к тканям организма.

Пациенты с трансфузионно-зависимой формой заболевания вынуждены на протяжении всей жизни регулярно получать переливания крови и проходить постоянную терапию для предотвращения перегрузки организма железом. Несмотря на жизненную необходимость переливаний, со временем они могут приводить к повреждению различных органов, главным образом вследствие накопления железа, и существенно снижать качество жизни.

В настоящее время потенциально излечивающим методом считается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от совместимого донора. Однако такой вариант доступен лишь ограниченному числу пациентов и связан с определёнными рисками.

Кроме того, недавно в Италии для отдельных категорий пациентов стала доступна терапия на основе генетически отредактированных гемопоэтических стволовых клеток.

Запуск нового исследования происходит в условиях, когда уже существующие зарегистрированные методы современной терапии бета-талассемии имеют ряд ограничений, связанных с возрастом пациентов; определёнными генетическими особенностями заболевания; доступностью лечения.

Новый протокол является развитием пилотного клинического исследования, начатого в 2015 году Fondazione Telethon и IRCCS Ospedale San Raffaele, в рамках которого проводилась генетическая коррекция собственных гемопоэтических стволовых клеток пациентов с использованием лентивирусного вектора.

В ходе того исследования (NCT02453477) у ряда пациентов удалось значительно сократить потребность в переливаниях крови, а некоторые достигли длительной трансфузионной независимости (см. Marktel et al., Nature Medicine, 2019).

На основании полученных результатов исследователи SR-Tiget усовершенствовали процесс подготовки клеток, сократив время их культивирования и повысив эффективность переноса терапевтического гена. Это позволило получить большее количество генетически скорректированных клеток, способных успешно приживаться в костном мозге и обеспечивать стабильную выработку функционального гемоглобина.

Новое исследование (BTHAL-FT007-01) будет проводиться в IRCCS Ospedale San Raffaele и Детской больнице Bambino Gesù, которая ранее уже координировала программу лечения на основе технологии редактирования генома. Всего планируется включить 9 пациентов в возрасте от 3 до 35 лет.

На первом этапе лечение получат трое взрослых пациентов. После независимой оценки безопасности и эффективности исследования терапию предложат ещё шести участникам, включая детей и подростков.

Забор гемопоэтических стволовых клеток будет проводиться в участвующих клинических центрах, тогда как производство экспериментального лекарственного препарата будет централизовано осуществляться на фармацевтической площадке передовых клеточных и генных технологий Детской больницы Bambino Gesù.

Создание препарата в академической среде является одной из ключевых особенностей проекта и стало возможным благодаря сотрудничеству Fondazione Telethon, лаборатории Process Development Lab института SR-Tiget и фармацевтического подразделения OPBG.

Проект также получил финансирование в рамках Национального плана восстановления и устойчивости Италии (PNRR), в частности в составе Национального исследовательского центра RNA & Gene Therapy (направление M4C2, Spoke 10 «Доклиническая разработка, GMP-производство и клинические исследования препаратов генной терапии»).

Основной целью исследования станет оценка способности новой терапии обеспечить трансфузионную независимость, то есть отсутствие необходимости в переливаниях крови в течение не менее 12 последовательных месяцев после введения препарата. Также будут оцениваться:

• безопасность лечения;
• степень приживления генетически скорректированных клеток;
• уменьшение перегрузки организма железом;
• качество жизни пациентов и членов их семей.

После лечения все участники будут находиться под наблюдением в течение двух лет, а затем будут включены в программу долгосрочного мониторинга, обязательную для современных методов клеточной и генной терапии. Она позволит оценивать безопасность и эффективность лечения на протяжении до 15 лет после введения препарата.

Giuliana Ferrari, руководитель подразделения по переносу генов в стволовые клетки SR-Tiget и профессор молекулярной биологии Университета Vita-Salute San Raffaele, отметила:

«За каждым клиническим исследованием стоят годы научной работы. В данном случае нашей задачей было преодолеть одно из ограничений, выявленных в предыдущих исследованиях, — увеличить количество и улучшить качество генетически скорректированных клеток, способных надёжно приживаться после трансплантации. Сокращение времени культивирования гемопоэтических стволовых клеток позволяет лучше сохранить их свойства, необходимые для успешного приживления и восстановления кроветворения после трансплантации, а использование специальных усилителей трансдукции повышает эффективность переноса терапевтического гена. Полученные результаты позволяют нам с оптимизмом оценивать потенциал нового подхода».

Alessandro Aiuti, заместитель директора SR-Tiget, руководитель подразделения детской иммуногематологии IRCCS Ospedale San Raffaele, профессор педиатрии Университета Vita-Salute San Raffaele и главный исследователь проекта в Милане, добавил:

«Пилотное исследование показало, что генная терапия способна обеспечить длительный положительный эффект у пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией. Вместе с тем оно продемонстрировало, что выраженность этого эффекта напрямую зависит от способности генетически скорректированных клеток стабильно приживаться в костном мозге.

Именно для решения этой задачи и был разработан новый протокол. Мы стремимся увеличить количество скорректированных клеток, участвующих в синтезе гемоглобина, тем самым повысив вероятность достижения трансфузионной независимости при сохранении благоприятного профиля безопасности, подтверждённого предыдущими исследованиями».

Franco Locatelli, директор клинического направления детской онкогематологии, клеточной терапии, генной терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Детской больницы Bambino Gesù и главный исследователь проекта в Риме, отметил:

«Крайне важно продолжать разработку новых терапевтических возможностей для пациентов с трансфузионно-зависимой талассемией, которые сегодня не имеют доступа к потенциально излечивающим методам лечения.

Это исследование может предоставить дополнительную перспективную терапевтическую возможность пациентам, для которых пока недоступны другие инновационные подходы. Кроме того, разработка и производство подобных препаратов в академической среде имеет принципиальное значение для повышения доступности и устойчивого развития современных высокотехнологичных методов лечения».

По всем вопросам, связанным с разрабатываемой терапией, необходимо обращаться напрямую по адресу электронной почты: scientificservice@fondazionetelethon.it.