Первичная лимфома центральной нервной системы: симптомы, диагностика, лечение и новые методы терапии

Клинические проявления ПЛЦНС различаются в зависимости от локализации заболевания. К наиболее частым относятся изменения поведения и личности, прежде всего потому, что примерно в 40% случаев поражается лобная доля, отвечающая за множество когнитивных и поведенческих функций.

Также могут возникать симптомы, связанные с повышением внутричерепного давления, такие как головная боль, тошнота и рвота, а также очаговые неврологические нарушения, среди которых:

• гемиплегия (паралич одной половины тела);
• нарушения чувствительности или двигательной функции одной или нескольких конечностей;
• в некоторых случаях, недержание мочи.

В отличие от других опухолей центральной нервной системы, эпилептические приступы встречаются относительно редко, примерно у 5% пациентов.

«Разнообразие симптомов связано с тем, что заболевание может затрагивать разные области центральной нервной системы, — объясняет профессор Ferreri. — Поэтому клиническая картина может значительно различаться от пациента к пациенту и включать как когнитивные и поведенческие изменения, так и очаговые неврологические нарушения».

Особенно важным аспектом является поражение глаз. В 15–20% случаев заболевание может первоначально возникать именно в глазу. У таких пациентов за несколько месяцев до появления неврологических симптомов могут наблюдаться нарушения зрения в виде небольших пятен или движущихся объектов в поле зрения, так называемых плавающих помутнений, или, в обиходе, «мушек перед глазами».

При поражении глаз чаще всего затрагиваются стекловидное тело и сетчатка. В стекловидном теле опухолевые клетки находятся в жидкой среде и поэтому могут перемещаться при движениях головы или глаз, тогда как поражения сетчатки остаются неподвижными.

Средний возраст на момент постановки диагноза постепенно смещается к 65–70 годам, в том числе потому, что сегодня заболевание чаще диагностируют у пожилых людей.

В прошлом очень пожилым пациентам с поражением головного мозга могли не проводить биопсию, особенно если после неё невозможно было предложить эффективное лечение. Сегодня ситуация изменилась: появление специфических методов терапии значительно повысило важность точной диагностики и привело к существенному увеличению числа биопсий у пожилых пациентов, если их клиническое состояние позволяет провести процедуру.

«Пожилой возраст сам по себе не должен быть причиной для отказа от диагностики, — подчёркивает специалист. — Сегодня в нашем распоряжении есть специфические методы лечения, поэтому точное определение характера поражения имеет принципиальное значение для выбора наиболее подходящей терапии».

В большинстве случаев диагноз устанавливают с помощью биопсии головного мозга, как правило стереотаксической, которая позволяет получить образец ткани для гистологического и молекулярного анализа.

В целом процедура хорошо переносится, однако она не лишена рисков, включая риск кровотечения, в том числе из-за выраженной васкуляризации лимфомы.

При этом не все участки головного мозга легко доступны для биопсии. Особенно сложным примером является ствол головного мозга, где сосредоточены структуры, отвечающие за контроль множества неврологических, дыхательных и сердечно-сосудистых функций. В таких ситуациях особенно важными становятся менее инвазивные методы диагностики.

Роль спинномозговой жидкости

В последние годы активно изучаются биомаркеры в спинномозговой жидкости, включая определённые генетические мутации и интерлейкин-10.

Эти маркеры могут способствовать выявлению заболевания с высокой чувствительностью, которая в некоторых исследованиях превышает 95%, и представляют собой перспективное направление для создания более быстрой и менее инвазивной диагностики у отдельных групп пациентов.

У пациентов с поражением глаз диагноз также может быть установлен с помощью анализа стекловидного тела.

«Разработка биомаркеров в спинномозговой жидкости — одно из наиболее интересных направлений. Наша цель — сделать диагностику у отдельных пациентов всё более быстрой и менее инвазивной, особенно в случаях, когда проведение биопсии головного мозга сопряжено с особыми сложностями или рисками,» — отмечает Ferreri.

Терапию первой линии выбирают с учётом общего состояния пациента, возраста и возможности проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Лечение пациентов, которым может быть проведена аутологичная трансплантация стволовых клеток

У более молодых пациентов в хорошем общем состоянии, которым может быть проведена трансплантация, лечение предусматривает высокодозную полихимиотерапию, включающую метотрексат — один из ключевых препаратов благодаря его способности проникать в центральную нервную систему.

Одной из наиболее широко применяемых схем лечения является MATRix — комбинация, разработанная в IRCCS Ospedale San Raffaele в рамках международных исследований.

У пациентов, ответивших на лечение, проводят забор аутологичных стволовых клеток, после чего назначают химиотерапию в очень высоких дозах, включающую тиотепу, с последующим возвращением собственных стволовых клеток пациенту.

При таком подходе у пациентов, которые полностью проходят лечение и в состоянии ответа на терапию доходят до трансплантации, 7-летняя выживаемость может достигать 70–80%, что свидетельствует о возможности достижения очень длительных ремиссий.

«У пациентов, способных перенести интенсивное лечение, наша цель — не только добиться ответа на первоначальную терапию, но и закрепить его на длительный срок, — объясняет онколог. — В этом контексте аутологичная трансплантация является ключевой стратегией».

Лечение пациентов, которым нельзя провести трансплантацию, но можно проводить химиотерапию

Вторая группа включает пациентов, которым нельзя провести трансплантацию, но которые всё ещё способны переносить химиотерапию. В таких случаях применяются менее интенсивные схемы лечения, после которых может рассматриваться возможность проведения лучевой терапии или поддерживающей терапии, в том числе препаратами для приёма внутрь.

Лучевая терапия применяется с большей осторожностью, особенно у пожилых пациентов, из-за риска нейротоксичности и возможного влияния на когнитивные функции.

Лечение пациентов, которым нельзя проводить ни трансплантацию, ни химиотерапию

Наконец, существует группа более уязвимых пациентов, которые не способны перенести ни интенсивные схемы химиотерапии, ни трансплантацию. В таких случаях необходимы более индивидуализированные и менее токсичные подходы.

В этом контексте в июле прошлого года в The Lancet было опубликовано одно из наиболее важных исследований, проведённых в последнее время при этом заболевании. В нём сравнивались 2 стратегии консолидации после химиоиммунотерапии первой линии.

Начальная терапия основана на комбинации 4 препаратов и была разработана в рамках сотрудничества между Ospedale San Raffaele и Университетской клиникой Фрайбурга в Германии. Одним из первых авторов исследования стал профессор Ferreri; среди авторов также профессор Maurilio Ponzoni, руководитель лаборатории патологической анатомии больницы, и доктор Teresa Calimeri, онколог IRCCS Ospedale San Raffaele.

После достижения максимально возможного ответа на лечение пациенты были рандомизированы для получения одной из 2 стратегий консолидации:

• аутологичная трансплантация стволовых клеток, считающаяся стандартным методом лечения;
• немиелоаблативная химиотерапия R-DeVIC, стратегия деэскалации, основанная на применении высоких доз ифосфамида.

В исследовании приняли участие более 300 пациентов из более чем 50 центров в 5 странах, что делает его крупнейшим на сегодняшний день рандомизированным исследованием III фазы при этом заболевании.

Результаты исследования

Результаты показали значимое преимущество у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию. Показатель выживаемости без прогрессирования заболевания был примерно на 20% выше по сравнению с немиелоаблативной стратегией.

Таким образом, полученные данные укрепляют роль аутологичной трансплантации как стратегии консолидации у подходящих для этой процедуры пациентов и указывают на важность применения схем, включающих тиотепу.

«Эти результаты подтверждают роль аутологичной трансплантации у пациентов, способных перенести эту процедуру, — подчёркивает Ferreri. — Прямое сравнение двух стратегий даёт нам важную информацию для выбора метода консолидации после первоначальной терапии».

Результаты исследования указывают на необходимость дальнейшего развития аутологичной трансплантации, одновременно стремясь расширить применение этой стратегии на пациентов более старшего возраста, отобранных с учётом их общего состояния.

При этом исследование выявило ещё один важный аспект: немиелоаблативная химиотерапия может стать альтернативой для некоторых пациентов, которым не удаётся пройти трансплантацию, например если невозможно собрать достаточное количество стволовых клеток или возникают инфекционные осложнения. Это менее интенсивный вариант лечения, не обладающий перекрёстной резистентностью с предыдущими схемами терапии, который тем не менее может принести пользу части пациентов.

«Немиелоаблативная стратегия может сохранять свою роль у пациентов, которым не удаётся пройти трансплантацию, — говорит врач, — предоставляя альтернативный вариант лечения тем, чьё клиническое состояние или осложнения не позволяют провести интенсивную терапию».

Ещё один особенно важный результат касается качества жизни и когнитивных функций. Нейропсихологическая оценка пациентов после медианного периода наблюдения почти в 4 года не выявила значимого ухудшения высших когнитивных функций, которое можно было бы связать со сравниваемыми методами лечения.

Это важный результат, учитывая риск нейротоксичности, связанный с терапией данного заболевания.

Несмотря на достигнутый прогресс, многое ещё предстоит сделать, особенно для пожилых пациентов и тех, кому нельзя провести трансплантацию. Результаты лечения в этой группе пока далеки от оптимальных. Поэтому исследования сосредоточены на 2 основных задачах:

• сделать диагностику более быстрой и менее инвазивной;
• найти новые препараты, способные повысить эффективность терапии первой линии.

Это особенно сложная группа пациентов: некоторые не могут пройти трансплантацию из-за гематологической токсичности, в то время как применение лучевой терапии может быть ограничено риском нейротоксичности.

Поэтому особенно важно разрабатывать новые стратегии на основе биологических препаратов и таргетной терапии, чтобы повысить эффективность лечения и одновременно сохранить хорошую переносимость.

«Главной задачей на ближайшие годы станет улучшение возможностей лечения пожилых пациентов и тех, кому нельзя провести трансплантацию, — заключает профессор Ferreri. — Нам необходимо разрабатывать более эффективные и одновременно лучше переносимые методы лечения, уделяя особое внимание сохранению неврологических и когнитивных функций».