Рассеянный склероз: обнаружена молекула, способствующая восстановлению нервной системы

Прогрессирующий рассеянный склероз — самая тяжёлая форма заболевания. Он поражает более 1 миллиона человек в мире и около 15–20 тысяч в Италии.

В отличие от рецидивирующих форм, он характеризуется непрерывной дегенерацией нервных волокон и утратой миелина — оболочки, защищающей нейроны и обеспечивающей корректную передачу нервных импульсов. В результате развивается прогрессирующая утрата двигательных, зрительных и когнитивных функций, которую современные лекарственные препараты не способны остановить.

На протяжении последних десятилетий исследования были сосредоточены на разработке фармакологических подходов, способных одновременно восстанавливать миелин и защищать нейроны. Однако достижение этой цели, замедление или остановка нейродегенерации, до настоящего времени оставалось недостижимым.

В 2017 году консорциум BRAVEinMS задал амбициозный вопрос: возможно ли использовать уже одобренные препараты, применяемые при других заболеваниях, для лечения рассеянного склероза?

Исходя из пула лекарств, уже разрешённых к применению у человека (так называемых репозиционируемых препаратов), исследователи стремились найти самый быстрый и эффективный способ оценки их нейропротективного и регенеративного воздействия на нервную систему.

Для этого была создана беспрецедентная платформа скрининга лекарств, объединяющая:

• вычислительный анализ крупных биологических и фармакологических баз данных;
• клеточные модели человека, полученные из стволовых клеток пациентов;
• культуры мозговой ткани;
• экспериментальные модели рассеянного склероза.

Этот подход можно сравнить с «аэродинамической трубой для лекарств»: вместо медленного и дорогостоящего тестирования одной молекулы за раз тысячи соединений проходят фильтрацию, и только обладающие потенциальными регенеративными свойствами отбираются для дальнейших исследований.

Процесс отбора был строгим и многоэтапным. Из первоначальных 1500 препаратов in silico-анализ выявил 273 молекулы с потенциальной активностью в отношении миелина и нейронов.

После серии тестов на токсичность на нервных клетках и олигодендроцитах (клетках, вырабатывающих миелин) животного и человеческого происхождения число кандидатов сократилось до 32 соединений, а последующие исследования эффективности сузили список до шести.

В итоге внимание исследователей сосредоточилось на бависанте — антагонисте H3-гистаминового рецептора, препарате с уже известным профилем безопасности. В экспериментальных моделях рассеянного склероза, включая химерные модели человек–мышь, бависант продемонстрировал способность:

• стимулировать клетки, продуцирующие миелин, к восстановлению нервных волокон;
• защищать нейроны от дегенеративного повреждения;
• снижать экспрессию генов, связанных с воспалением.

В целом молекула воздействует на два типа клеток мозга — нейроны и миелин-продуцирующие клетки, тем самым позволяя нервной ткани восстанавливаться и лучше противостоять повреждению.

«Впервые мы показали, что с помощью системного подхода, основанного на in vitro и in vivo моделях человека, можно выявить молекулу, способную одновременно восстанавливать миелин и защищать нейроны при прогрессирующем рассеянном склерозе.

Эта платформа служит не только для поиска новых методов лечения, но и формирует новую модель фармакологических исследований — более быструю, более предсказуемую и более ориентированную на реальные потребности людей с рассеянным склерозом», — объясняет Paola Panina, профессор клеточной и экспериментальной биологии Университета Vita-Salute San Raffaele и старший соавтор исследования.

Успех проекта BRAVEinMS стал результатом работы международной кооперации.

«Благодаря международным усилиям в рамках консорциума BRAVEinMS мы разработали инновационную платформу фармакологического скрининга, направленную на ускорение выявления ремиелинизирующих и нейропротективных молекул. Нам удалось идентифицировать несколько перспективных препаратов, улучшающих восстановление миелина и нейропротекцию в доклинических моделях рассеянного склероза, среди которых — бависант, селективный антагонист H3-гистаминового рецептора с высоким потенциалом клинической трансляции.

Наше исследование представляет собой важный шаг на пути к разработке клинических исследований, нацеленных на механизмы нейродегенерации и прогрессирования инвалидизации при рассеянном склерозе», — объясняет Brahim Nait-Oumesmar, старший соавтор и руководитель исследовательской группы Paris Brain Institute.

«Интеграция in vitro фенотипических тестов с использованием клеток, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), а также гуманизированных моделей мышей в процессе скрининга позволяет валидировать кандидатов в доклинических моделях, приближённых к человеческим, и представляет собой важный шаг вперёд», — заявляет профессор Tanja Kuhlmann, Институт нейропатологии, Университет Мюнстера, Германия.

«Граф знаний SPOKE, то есть платформа, использованная для in silico-анализа, сыграл ключевую роль в приоритизации фармакологических кандидатов в этом пионерском исследовании. Интегрируя теорию графов и машинное обучение, нам удалось сократить тысячи соединений до нескольких сотен, упростив последующие этапы in vitro и in vivo тестирования.

Эта работа демонстрирует мощь вычислительных инструментов в ускорении разработки лекарственных препаратов и подчёркивает значение международного и междисциплинарного сотрудничества. Совместно с ведущими исследователями из различных учреждений мы сделали значительный шаг к выявлению терапевтических кандидатов, таких как бависант, подарив новую надежду пациентам с прогрессирующим рассеянным склерозом», — комментирует профессор Sergio Baranzini из University of California San Francisco.

Бависант — это уже известный препарат, а не молекула, созданная с нуля. Это означает более короткие сроки разработки, меньшие затраты и более высокий уровень безопасности по сравнению с разработкой новых лекарств — существенное преимущество для заболевания, требующего длительной терапии.

Консорциум BRAVEinMS продолжает исследования механизма действия и оптимизации лекарственной формы, чтобы в ближайшее время перейти к клиническим исследованиям эффективности у человека (фаза II).

Исследование стало возможным благодаря финансированию International Progressive MS Alliance и вкладу академических и индустриальных партнёров. Alliance объединяет ведущие организации по рассеянному склерозу мира, включая AISM и FISM, а также учёных, врачей, фармацевтическую индустрию, фонды, доноров и людей с прогрессирующими формами рассеянного склероза.

«Результаты BRAVEinMS подтверждают, что инвестиции в стратегические, совместные и ориентированные на пациентов исследования — это путь к успеху», — заявляет Mario Alberto Battaglia, президент FISM и президент Международной федерации обществ рассеянного склероза.

«Мы сделали ставку на идею — объединить искусственный интеллект, модели на основе стволовых клеток и коллаборативную науку, чтобы ускорить поиск новых методов лечения прогрессирующего рассеянного склероза.

Сегодня эта ставка принесла не только реального терапевтического кандидата, которому осталось пройти последний этап до клинического применения, но и более 30 дополнительных потенциальных кандидатов. Кроме того, мы создали и валидировали эффективную платформу скрининга, способную оценивать нейропротективный потенциал практически любой молекулы — инструмент, который может радикально изменить путь от знаний к лечению», — заключает Gianvito Martino, проректор по научной деятельности Университета Vita-Salute San Raffaele и научный директор IRCCS Ospedale San Raffaele.